La série se place dans la fin du XXe siècle d'un univers fantastique peuplé de vampires et de démons. Une jeune fille, seule élue à chaque génération, est la Tueuse (the Slayer, en version originale). Dotée de qualités athlétiques fantastiques, elle est chargée de combattre des vampires pour que ses contemporains puissent vivre en paix. La série suit les aventures de la Tueuse en titre, Buffy Summers, dans la petite ville de Sunnydale en Californie, qui se trouve être un point de convergence des énergies maléfiques : Sunnydale se trouve sur la Bouche de l'Enfer (Inferni Os, en latin). Entraînée par son Observateur, Rupert Giles, et aidée par ses amis (le Scooby Gang) particulièrement Willow et Alex (Xander en version originale), Buffy tente d'assumer sa mission de Tueuse et sa frivolité d'adolescente, devant petit à petit évoluer vers une attitude plus responsable, tout en menant sa vie de lycéenne puis d'étudiante, sans oublier de faire bonne figure en famille.
